颞下颌关节盘前移位与透明质酸注射治疗下
三、透明质酸治疗ADD的作用机制
TMJ是人体的复杂关节之一，被关节盘分为上下两腔，关节内表面由一层纤维软骨覆盖。生理条件下，TMJ在运动中承受多种机械负荷，关节盘在关节软骨表面滑动时，关节腔内滑液使关节盘几乎无摩擦地在关节窝和髁突间运动，关节盘所承受的剪切力可以忽略。正常滑液是清亮、淡黄色、黏滞性的液体，主要由水、透明质酸、黏多糖、血清白蛋白、电解质、少量脂质和细胞组成，发挥供应软骨营养、清除细胞碎屑及润滑关节的作用。
透明质酸是一种糖胺多糖，是由双糖单位重复连接构成的直链高分子多糖。双糖单位中的D-葡糖醛酸和N-乙酰葡糖胺以β-1,3糖苷键相连。透明质酸在细胞膜内面合成，而不在高尔基复合体，且合成过程中不与蛋白质形成共价连接。透明质酸对维持关节腔内生物环境、调节血浆蛋白分布起重要作用。透明质酸由滑膜B型细胞分泌，以钠盐形式存于关节滑液中，是软骨基质成分，也是关节滑液的主要成分，主要功能有营养关节软骨、维持关节正常的润滑功能。
关节盘前移位时滑液中可检测到多种细胞因子，如IL-1、IL-6、TNF-α；其可改变滑膜成纤维样细胞的代谢，导致透明质酸合成的改变，使滑液中透明质酸的相对分子质量降低，导致关节的润滑系数增高，从而改变了关节的润滑功能。同时，低相对分子质量的透明质酸更易导致骨关节病，促进关节退行性改建。关节润滑能力的下降，可进一步加重滑膜病变。笔者认为，透明质酸相对分子质量的大小与疾病的病理变化相关。在疾病初期关节滑液中透明质酸相对分子质量变化较小，随患者病程延长骨质破坏，透明质酸相对分子质量下降。有学者发现，骨关节炎动物模型滑液中透明质酸含量较对照组有降低趋向。关节腔内滑液黏弹性及流变性的改变，关节运动摩擦系数的增加，可导致软骨退行性变。
El-Hakim和Elyamani发现关节腔内注射透明质酸的骨关节炎小鼠关节盘厚度正常且有纤维软骨层增厚，对照侧关节盘磨损或穿孔，证实关节腔内注射透明质酸有助于促进关节软骨修复。骨关节炎时关节组织和滑液中MMP-2、3含量增加，过多的活性MMP-2、3直接作用于软骨基质，导致其崩解、破坏，同时活化的MMP-3还能激活其他处于酶原状态的MMP，进一步加剧关节软骨的破坏。而透明质酸治疗后关节滑液中MMP-2、3水平明显降低，缘于透明质酸结合CD44抑制IL-1β表达，从而使MMP-1、2、3、9和13的产物减少。
早期已有实验证实，关节软骨的破坏程度与一氧化氮水平直接相关，大量一氧化氮可抑制关节软骨基质中糖胺多糖的合成。通过诱导MMP促进软骨基质中蛋白多糖和胶原蛋白降解，诱发滑膜和软骨细胞凋亡。秦力铮等发现，关节腔透明质酸注射治疗后关节滑液一氧化氮水平比治疗前显著下降，患者疼痛明显减轻。通过减少PGE2合成以及抑制一氧化氮在滑膜中的产物，可减少软骨细胞调亡，促进软骨细胞增生，达到保护关节软骨的作用。
临床和实验研究发现，关节腔透明质酸注射治疗有以下作用：①补充外源性透明质酸可提高滑液透明质酸含量，使其聚积于软骨和滑膜表面，修复已破坏的生理屏障，防止软骨基质继续破坏。②外源性透明质酸可促进蛋白多糖和黏多糖的合成，促使滑膜细胞合成自身透明质酸，同时进入软骨表层与蛋白多糖结合，修复受损软骨。③透明质酸作为分子屏障可有效阻止炎性介质的释放与扩散，包括抑制IL-8、6，PGE2和TNF-α的作用。黏附于软骨及滑膜组织表面形成保护性屏障，阻碍细菌、毒素及免疫复合物等入侵。④透明质酸本身的黏弹性对痛觉感受器有物理防护作用，通过降低关节痛觉感受器作用，抑制滑膜及滑膜下痛觉感受器与感觉纤维的兴奋性，缓解关节疼痛。⑤改善滑膜生理功能，发挥润滑作用，减少关节运动中组织间的摩擦，增大关节运动范围。⑥透明质酸有清除自由基、保护软骨细胞免受自由基损伤的功能。
四、透明质酸在ADD临床的应用
年Peyron和Balazs首次提出向关节腔内注射外源性透明质酸，用于治疗关节炎并改善临床症状。年Kopp等最早将透明质酸应用于TMJ骨关节炎，对保守治疗无效、疾病持续半年以上的患者，行透明质酸和皮质类固醇关节上腔注射治疗，隔2周1次，共2次；两种药物均减轻了患者临床症状。目前，国内外已有大量文献报道用透明质酸治疗TMD，治疗方法包括关节腔灌洗合并透明质酸注射、垫与透明质酸联合使用、关节上下腔同时注射透明质酸、单纯上腔或下腔注射透明质酸、高相对分子质量和低相对分子质量透明质酸注射、关节腔透明质酸注射加手法复位治疗等。
Manfredini等对76例TMD患者行关节腔灌洗合并透明质酸注射治疗5次后，随访6个月，发现患者开口度明显增加，疼痛缓解，咀嚼效率增加。Guarda-Nardini等对骨关节炎患者行透明质酸注射后并行长期随访，通过关节区疼痛、开口度及下颌运动等指标评价疗效；5次关节灌洗合并透明质酸注射治疗结果显示，前两次治疗后各项指标改善明显，后3次治疗后各项指标改变不大，且随访时各指标较稳定，证实透明质酸治疗的长期有效性；并由此认为可减少治疗次数以减轻患者多次治疗的痛苦。
笔者对ADDwoR患者进行上下腔分组注射透明质酸治疗，发现两组大部分患者治疗后开口度增加、疼痛缓解、关节运动功能改善；锥形束CT示两组患者初诊时骨质破坏程度无明显差异，而治疗后3和6个月随访显示，两组患者骨质大多呈进行性改建，出现髁突位置及形态改建、新骨形成、骨赘及硬化消融等现象，且下腔治疗组的骨质改建更明显。结合国内外透明质酸的临床应用情况，ADD透明质酸注射治疗的原则如下：对有疼痛症状的ADDwR、ADD伴关节绞锁、ADDwoR伴张口受限及ADDwoR不伴张口受限，可行关节上腔治疗；对伴关节退行性变和骨关节炎的患者，可行关节下腔注射治疗。
1关节上腔注射治疗要点：
常规碘伏、乙醇消毒局部皮肤后，嘱患者张口，触及关节窝，于耳屏前1cm处进针，将针尖斜向前、上、内，抵达关节结节后斜面。将针尖退回少许，注入2%利多卡因约2ml，若无阻力且可回吸，则可确认针已进入关节上腔。进行关节腔冲洗，抽净冲洗液，注入透明质酸钠1ml。
2关节下腔注射治疗要点：
嘱患者张口运动，触及髁突外侧极。患者闭口位，针尖垂直皮肤，直抵髁突外侧极，嘱患者小张口运动，此时针尖可随髁突活动，然后将针尖向上、内、后方滑入髁突后斜面，注入2%利多卡因约1ml，若无阻力且可回吸，则可确认针已进入关节下腔，进行关节腔冲洗，抽净冲洗液，注入透明质酸钠1ml。
注射治疗后，嘱患者进行开闭口运动，以使药物均匀分布于关节腔内。治疗期间嘱患者每日行张口训练次，禁食硬物。每1~2周注射1次，共注射2~3次。治疗后3、6及12个月后复诊。若临床症状反复，则可在1年后再行注射治疗。
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